Dans un futur relativement proche, les jeux vidéo virtuels sont de plus en plus proche de la réalité. Les concepteurs de ces jeux sont devenus des stars adulées.
Allegra (Jennifer Jason Leigh), une conceptrice de jeux très célèbre, vient présenter sa dernière oeuvre à un public d'ores et déjà conquis et réuni pour l'occasion dans une église.
Connecté directement à la moelle épinière, un bioport transmet les informations d’un pod qui jette le joueur en plein coeur de la réalité du jeu.
Mais alors que le chargement est en cours, Allegra manque de se faire assassiner et fuit le lieu du culte de manière précipitée en compagnie de Ted Pikul (Jude Law), un stagiaire en marketing, bien déterminée à le faire aussi plonger dans le jeu. Le persuadant de jouer à son jeu, ils seront tous les deux entraînés dans un monde fantasmagorique où l'existence cède la place à l'eXistenZ.
Ensemble, ils plongent dans un monde différent : produits ludiques interdits, technologie liée aux mutations, nouvelles religions, repas au restaurant chinois dont la spécialité de la maison est un pistolet en os capable de cracher des dents humaines,...